Valproinsav

Valproinsav jelentése a természetben nem előforduló karbonsav. Először 1881-ben szintetizálták, és anti-epileptikumként használják. Nem szabad alkalmazni terhes és szoptató nőkön.

Mi az a valproinsav?

A valproinsav egy nem természetben előforduló karbonsav. A karbonsavak olyan szerves vegyületek, amelyek egy vagy több karboxilcsoportot (-COOH) tartalmaznak. A valproinsavat és sóit (az úgynevezett valproátokat) gyógyszeresen használják epilepszia elleni gyógyszerekként (görcsoldók). A valproinsav kémiai képlete C8H16O2, moláris tömege 144,21 g · mol - 1.

A valproinsavat először 1881-ben szintetizálták. Először oldószerként használták fel a vízben nem oldódó anyagokhoz. A valproinsav szintézisére a kiindulási anyagok etil-ciano-acetátot és két ekvivalens 1-bróm-propánt használunk. Nátrium-etoxid hozzáadásakor ezek az anyagok a karbonilvegyület enol-formájának anionján keresztül reagálnak az α, α-dipropil-ciano-ecetsav-észter kialakulására. Az észter hasításra és a dekarboxilezésre ezután bázikus környezetben kerül sor.

Ezek az eljárások dipropil-acetonitrilt állítanak elő, amelyet vízzel történő reakcióval (hidrolízis) valproinsavvá alakíthatnak. A malonészter-szintézis a fentiekben ismertetett valproinsav-szintézis alternatívája.

Farmakológiai hatás

Az epilepsziában a valproátokat, a valproinsav sóit használják, amelyek a gyomorban valproinsavvá alakulnak. Az alkalmazás történhet orálisan vagy intravénásan is.

A valproinsav nagyon gyorsan felszívódik, és a plazmafehérje-kötés szintén meghaladja a 90% -ot. A valproinsav metabolizálódik a májban; a hatóanyag kevesebb, mint 3% -a változatlan formában ürül a vizelettel. A valproinsav plazma felezési ideje 14 óra. Meg kell azonban jegyezni, hogy más epileptikumokkal kombinálva csökkent.

A valproinsav hatása az, hogy képesek bezárni az ioncsatornákat a központi idegrendszerben.Az ioncsatornák bezárásával az ionok már nem juthatnak be a sejtekbe, és nem tudnak ott működési potenciált kiváltani. A valproinsav hatása mind a nátrium-, mind a kalcium-ioncsatornákat befolyásolja. Ez a két ioncsatorna felelős az epilepsziában fellépő akciós potenciál fokozott előfordulásáért.

A valproinsav szintén fokozza a GABA neurotranszmitter hatását azáltal, hogy gátolja a GABA lebontását, és egyidejűleg stimulálja a GABA szintézisét. A GABA neurotranszmitter növeli a kloridionok beáramlását a sejtbe, ami csökkenti a sejt ingerlékenységét.

Ezen túlmenően, a valproinsav az acilezés révén beavatkozik az epigenetikai rendszerbe, amely megváltoztathatja a sejteket és az egyes gének aktivitását. A valproinsav gátolja a hiszton-dezacetiláz enzimet, így meglazítja a DNS-csomagolás sűrűségét. A valproinsav a hisztonok acetilezésének szintjén modulálja a génaktivitást. Ez a mechanizmus rendellenességekhez vezet az embriókban, ezért a valproinsavat nem szabad alkalmazni terhes nőkben.

Ezen túlmenően azonban a valproinsav a rákterápia lehetséges aktív összetevőjévé is teszi, mivel a gén expressziójának szabályozása a tumorigenezis alapvető szempontja. A génaktivitás modulálásával a valproinsav képes vagy lehetővé tenni a normál génaktivitást a génblokkolások eltávolításával, vagy indukálni a sejtek halálát. A valproinsav ezt a hatását jelenleg tovább kutatják.

Orvosi alkalmazás és felhasználás

A valproinsavat epilepsziaellenes szerként használják. Az epilepszia általános formáira, a felnőttkori epilepsziára és a serdülőkori mioklonális epilepsziára, a bipoláris rendellenességre, a skizofrén típusú pszichózisokra, az addiktúrákra, a terápiás-refrakter depresszióra, a migrén megelőzésére és a klaszter fejfájás megelőzésére javallt. . A valproinsavat az utóbbi két alkalmazási területre nem engedélyezték, bár hatékony.

A valproinsavat csak akkor használhatják kisgyermekekben, ha más epilepsziás gyógyszerek nem használhatók. Nincs elég bizonyíték a bipoláris rendellenességek hosszú távú profilaxisának előnyeiről, ezért ennek a javallatnak nincs jóváhagyása.

Kockázatok és mellékhatások

A valproinsavat nem szabad alkalmazni terhes nőkben, mivel az az embrió deformálódásához vezet. Bizonyítékok vannak arra is, hogy a valproinsav terhesség alatt történő használata kognitív károsodáshoz vezet a gyermekekben. Különösen a verbális készségek és az emlékezet problémái vannak itt. Ezenkívül a gyermekek gyakran olyan rendellenességeket tapasztalnak, amelyek az autizmus spektrumától a tényleges autizmusig terjednek. A valproinsavat szintén nem szabad szoptatás alatt használni.

Különféle mellékhatások jelentkezhetnek a valproinsavval történő kezelés során. Ezek közé tartozik a viszketés és kiütés, fejfájás, szédülés, instabil mozgás és látási zavarok, étvágycsökkenés vagy étvágy-növekedés, súlycsökkenés vagy növekedés, álmosság, remegés (remegés), nystagmus (szerv ellenőrizetlen, ritmikus mozgása; általában a szem), ideiglenes Hajhullás, súlyos és néha halálos májkárosodás, halláscsökkenés, paresthesia és érzékenységi rendellenességek, Parkinson-szerű mozgási rendellenességek, valamint a vérkép és a véralvadási rendellenességek.

A vér ammónium-koncentrációja gyakran növekszik. Időnként viselkedési rendellenességek, vérzés, gastrointestinalis panaszok, pleuralis kiürülés, emésztési zavarok, megnövekedett nyálképződés, megnövekedett vér-inzulin-koncentráció, ödéma, téveszmék, menstruációs rendellenességek, átmeneti agykárosodás, kóma, az erek gyulladása és bőrkiütés.

Tinnitus, myelodysplasztikus szindróma, kóros pajzsmirigy, krónikus encephalopathia az agyműködés zavarával, súlyos bőrreakciók, lupus erythematosus, a csontvelő működésének károsodása, a vesefunkció zavara (Fanconi szindróma), hiperaciditás (metabolikus acidózis) és a nedvesítés ritkán fordul elő. , A vörösvérsejtek (porfiria) anyagcseréjének zavarai, a férfiaknál fellépő meddőség, a vérben (nőknél) megnövekedett tesztoszteron és a petefészek cisztikus változásai és a szájnyálkahártya gyulladása.

Láz, az arc, a száj és a nyak duzzanata, lymphocytosis, biotinhiány gyermekeknél, hallucinációk, duzzadt íny és csökkent testhőmérséklet szintén előfordulhatnak.