kalcineurin (Tud) egy protein-foszfatáz, amely fontos szerepet játszik az immunrendszer T-sejtjeinek aktiválásában, de a test egészében más kalcium-közvetített jelátviteli utakon is aktív. Az NF-AT fehérje defoszforilációjával ez az enzim egy sor génátírást kezdeményez, amelyek főként a T-limfociták jellegzetes munkáért felelnek. Ennek a kulcspozíciónak köszönhetően a kalcineurin az immunszuppresszió számos terápiás módszerének kiindulópontja.
Mi a kalcineurin?
Az enzim két alegységből áll: a kalcineurin A (kb. 60 kDa) gondoskodik a katalitikus funkcióról, és rendelkezik egy kalodulin-kötő hellyel, míg a kalcineurin B (kb. 19 kDa) szabályozási szempontból aktív és két kalciumion-kötő helyet tartalmaz.
Alapállapotában a CaN inaktív, mivel a protein egy része blokkolja az aktív centrumot - ezt nevezik autoinhibíciónak. A teljes aktiváláshoz szükséges a kalcium-aktivált kalmodulin és a kalcium-ionok kötődése. Foszfatázként a kalcineurint 3.1.3.16 EK-számmal látják el, amely tartalmazza azokat az enzimeket, amelyek katalizálják más fehérjék szerin- és treoninmaradékainak hidrolitikus defoszforilációját.
Funkció, hatás és feladatok
Az enzim szubsztrátkötő helye különösen szelektív NF-ATc esetében (aktivált T-sejtek nukleáris faktora, citoszolos). Ez a transzkripciós faktor megtalálható a limfociták sejtplazmájában. Alapállapotban az NF-Atc foszforilálódik, és ezért inaktív.
A kalcineurin szerepe az immunválaszban egy antigén - például pl. vírus, baktérium vagy degenerált sejtek komponensei - az immunrendszer sejtjein (monociták, makrofágok, dendritikus sejtek és B-sejtek). Ezt az anyagot ezután feldolgozzák és bemutatják a sejt felületén.
Amikor az antigénbemutató sejtek érintkezésbe kerülnek a T-sejtek T-sejt-receptorával, egy jelkaszkád indul el. Ezek az extracelluláris ingerek növelik a sejt kalciumkoncentrációját. A kalciumionok a CaN B-hez kötődnek, amely a fehérje szerkezetének megváltoztatásával feloldja a CaN A autoinhibitív doménjét és közvetíti a CaN A-hoz való kalmodulin-kötődést. Ez a kalcineurint teljesen katalitikusan aktívvá teszi, és az NF-ATc aminoterminálisában a szerinben gazdag régiót (SRR) defoszforilálja. Ez az NF-ATc konformációs változását eredményezi, amelynek eredményeként a transzkripciós faktor átjut a sejtmagba. Itt kiváltja több olyan gén transzkripcióját, amelyek többek között felelősek az interleukinek, például az IL-2 termeléséért.
Az IL-2 biztosítja a T-helper sejtek aktiválását és a citokinek szintézisét, ezáltal irányítva a citotoxikus T-sejtek munkáját. Míg a segítő sejtek az immunválasz más limfocitáit kontrollálják - pl. a B-sejtek plazma- vagy memóriasejtekké történő érlelésével és a fagociták aktiválásával - a citotoxikus T-sejtek felelősek a fertőzött vagy degenerált sejtek elpusztításáért a testben. Mivel ezt az utat nem lehet követni kalcineurin nélkül, az enzim kulcsszerepet játszik az immunválaszban.
Az enzim további célfehérjei a cAMP válaszelemet kötő fehérje (CREB), befolyással, pl. az idegrendszerre és a belső órára, valamint a 2-es myocyta-fokozó faktorra (MEF2), amely részben felelős a sejtek differenciálódásáért az embrionális fejlődésben, és szerepet játszik egyes szövetek stresszválaszában felnőttekben.
Oktatás, előfordulás, tulajdonságok és optimális értékek
A két alegységnek különböző izoformái vannak (CaN A: 3 izoformák, CaN B: 2 izoformák), amelyek némelyike a testterülettől függően eltérően fejeződik ki. Különösen a CaN A γ áll ki, amely kizárólag a herékben fordul elő, és ott vesz részt a magok érésében. Annak ellenére, hogy fontos szerepet játszik az immunrendszerben és az idegekben, feltételezhető, hogy a kalcineurin szinte minden szövetben megtalálható. A szabályozás kevésbé a szintézis növekedésével vagy csökkentésével zajlik, hanem a kalcineurin inhibitor CAIN révén. Ez megakadályozza például az NF-AT defoszforilációja.
Az RCAN1 általi negatív visszacsatolási szabályozás biztosítja, hogy ne forduljon elő túl magas CaN citoszolos koncentráció. Az aktivált (defoszforilált) NF-AT kötődik az RCAN1 génpromóteréhez a sejtmagban, és ezzel kiváltja a transzkripciót. A kapott RCAN1 kötődik CaN-hez és gátolja annak aktivitását.
Betegségek és rendellenességek
A kalcineurin olyan kalcinineurin-gátlók célpontja, mint például Ciklosporin, pimekrolimusz és takrolimusz. A CaN foszfatáz hatásának gátlásával immunszuppressziót okozhat, amely pl. szervátültetés után, hogy csökkentsék a kilökődés valószínűségét, vagy autoimmun betegségekben a gyulladásos folyamatok leküzdésére.
Így a CaN-gátlókat a rheumatoid csoportból származó betegségek kezelésére is használják. További jelenleg vizsgált megközelítések a tuberkulózis, a skizofrénia és a cukorbetegség elleni küzdelem. A CaN A γ kizárólagos jelenléte a herékben potenciális szerepet játszik a fogamzásgátlók kialakításában. A CaN-NA-FT szignál útvonalaval járó szívhipertrófia esetén a hipertrófia kialakulását CaN-gátlók beadásával lehetne megakadályozni.
A Down-kóros betegekben a szokásos kettő helyett három 21 kromoszóma van, amelyek egy kalcineurint gátló fehérjét kódolnak. Ez az inhibitor megakadályozza, hogy a kalcineurin kölcsönhatásba lépjen az erek sejtjeivel, és ezekben proliferációs folyamatokat indítson. Ez a tény különösen fontos daganatok esetén, mivel ezek többek között kalcineurin útján biztosítják vérellátását. Ezen a ponton történő beavatkozás hatékonyan megakadályozhatja a rák progresszióját. Tehát megtalálhat például a daganatok szignifikánsan alacsonyabb előfordulása a Down-szindrómás betegekben, és reméli, hogy ennek a folyamatnak a célzott gátlása előnyeit fogja nyújtani a rák elleni küzdelemben a jövőben.
A közelmúltban egyre több bizonyíték van arra, hogy a kalcineurin életkorral összefüggő rendellenessége szerepet játszhat az idegrendszeri betegségek, például az Alzheimer-kór kialakulásában. Az olyan jelátviteli útvonalak kutatása, amelyekben az enzim részt vesz, egyre több fehér foltot fedez fel a biokémiai térképen. Ugyanakkor reményt ad arra, hogy ennek a kulcsfehérjének a segítségével a jövőben sok különféle betegség jobb megismerésére és kezelésére leszünk képesek.
